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早发性阿兹海默症(下)

发表于2020-07-14

1995年由谢林顿 (Sherrington)发现位于人类第14号染色体上的早老素1基因PSEN1 (PS1)。

许多PS1突变已被研究验证得知,此等基因突变与第三型家族遗传型AD有关,通常患者在不到50岁就生病。研究得知,早老素1蛋白是组成类澱粉蛋白切割酶酵素複合体 (enzymatic complex)之其中一员,此酵素複合体可将类澱粉蛋白前驱蛋白(APP)切割出β类澱粉蛋白。

1997年罗革耶夫 (Rogaev)与1999年德尔发弗罗(Del-Favero)研究发现PS1基因具有14个外显子(exon),编码序列长度为 60 kb。PS1基因产物为早老素1蛋白PSEN1(PS1),为一种膜蛋白。2002年池内(Ikeuchi)所述PS1有切割Notch1蛋白的功能;2001年小泉(Koizumi)认为PS1在胚胎时期的体节发生方面扮演重要的角色。

早老素1蛋白也可作用于类澱粉前驱蛋白,因而在家族型AD的致病机制上扮演可能的致病角色。另外,科学家也已经在植物、无脊椎动物与其他脊椎动物中发现和人类PS1蛋白同源的蛋白质。

目前已知有超过90个PS1基因的突变,其中包括PS1蛋白上:胺基酸163由精胺酸取代组胺酸(His163Arg),胺基酸246由麸胺酸取代丙胺酸(Ala246Glu),胺基酸286由缬胺酸取代白胺酸(Leu286Val),胺基酸410由酪胺酸取代半胱胺酸(Cys410Tyr)等突变。

其中以第318个胺基酸由麸胺酸突变成甘胺酸(Glu318Gly)最常见,也最容易使人罹患家族型阿兹海默症。由2002年塔代伊(Taddei)的一项研究发现,在家族型AD中,PS1基因Glu318Gly突变的发生率达8.7%,显着高于正常人的 2.2%。

早老素2基因(PSEN2或PS2)的结构与功能和PS1基因非常相似。PS2基因位于第一号染色体短臂1p31-42上,此基因的突变会导致第四型家族型阿兹海默症的发生。

PS2基因的发现是由鲁道夫‧坦齐(Rudolph Tanzi)和杰理‧施伦贝格(Jerry Schellenberg)于1995年确认。1996年科瓦奇(Kovacs)利用免疫化学分析发现,PS1与PS2蛋白在哺乳动物神经细胞内质网及高基氏体等胞器内,都具有相等的表现量。

1996年利维‧拉哈德(Levy-Lahad) 研究确认PS2基因具有12个外显子,其中有10个为编码外显子,其最初的转录可编码出一个448个胺基酸组成的蛋白质,此PS2蛋白与PS1蛋白具有67% 的同源性。PS2蛋白也和PS1蛋白一样,被确定为组成类澱粉蛋白切割酶酵素複合体之其中一员,此酵素複合体可将类澱粉蛋白前驱蛋白切割出β类澱粉蛋白(amyloid β peptide)。

有关PS2基因突变的研究,鲁道夫‧坦齐和杰理‧施伦贝格首先确认的PS2蛋白变异是由异白胺酸取代胺基酸141的天门冬醯胺(Asn141Ile)。 1998年诺基林(Nochlin)在PS2蛋白Asn141Ile突变的家族病患中,发现有类澱粉蛋白堆积在血管壁的血管病变。

富田(Tomita)等人在1997年刊登于PNAS(Proceedings of the National Academy of Science)的研究,认为此等血管病变表型的成因为PS2蛋白 Asn141Ile突变,改变了类澱粉蛋白前驱蛋白APP的代谢作用,造成类澱粉蛋白生成速率增加,而致堆积形成类澱粉蛋白斑块。另一个PS2等位基因变异为PS2蛋白胺基酸239由缬胺酸取代甲硫胺酸 (Met239Val),此变异在1995年由罗盖夫(Rogaev)发现。

2001年理欧(Lleo )等人发现PS2基因第12个外显子上的另一个错义突变Asp439Ala,会造成PS2蛋白第439个胺基酸由天门冬胺酸突变成丙胺酸,此变异区位在 PS2蛋白碳端(C-terminal)的蛋白水解作用的重要地区,因此导致PS2蛋白的蛋白水解步骤发生改变。

[注]:本文翻译自维基百科http://en.wikipedia.org/wiki/Early-onset_Alzheimer’s_disease


参考资料
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